PIK3CA基因相关过度生长综合征群的诊治规范：国际专家共识

doi:10.12372/jcp.2023.23e0390

Abstract

Sofia Douzgou, Myfanwy Rawson, Eulalia Baselga, Moise Danielpour, Laurence Faivre, Alon Kashanian, Kim M Keppler-Noreuil, Paul Kuentz, Grazia M S Mancini, Marie-Cecile Maniere, Victor Martinez-Glez, Victoria E Parker, Robert K Semple, Siddharth Srivastava, Pierre Vabres, Marie-Claire Y De Wit, John M Graham Jr, Jill Clayton-Smith, Ghayda M Mirzaa, Leslie G Biesecker. A standard of care for individuals with PIK3CA-related disorders: an international expert consensus statement[J].Journal of Clinical Pediatrics, 2023, 41(11): 875-880.

Figures/Tables 4

检测方法	在分子诊断方法方面应采用最适宜发现低水平嵌合变异（低基因变异丰度（variant allele fraction，VAF））的检测技术。如二代测序（NGS）或数字微滴式PCR（ddPCR）
检测样本	病变组织（例如巨指/趾畸形切除术或减容手术的标本）是最佳检测标本。当组织标本难以获取时，可以考虑病变组织活检（例如在软组织过度生长区域取合伴血管畸形的皮肤组织）。应在组织培养之前提取DNA，对既往福尔马林固定、石蜡包埋（formalin-fixed, paraffin-embedded，FFPE）的手术标本进行基因检测也是可行的，但在这类标本中，DNA可能会被降解，导致基因阳性检出率下降
二代测序最佳深度	最低深度或次数取决于所使用的平台及其区分背景噪声的能力。如：基于杂交的NGS平台上，最低350次和平均500次的测序深度可能足以检测5%的VAF；在基于扩增子的NGS平台上，测序深度可能要高得多
检测低水平嵌合	先前研究表明在临床表型非常局限或具有组织特异性特征（如孤立性巨指）的患者中基因阳性检出率较低。在这种临床背景下，应该选择能够检测基因变异频率或VAF低至5%（0.05）或甚至1%（0.01）嵌合体的诊断技术
变异验证	可能需要通过正交方法（如VAFs≥20%的使用Sanger测序，VAFs≥5%的使用焦磷酸测序，或者VAFs≤5%使用ddPCR测序），或者可能需要对候选嵌合变异进行二次NGS测序。当在同一患者的不同组织（考虑到检测技术的局限性）中检出候选变异时，可能不需要进行变异验证。在验证PIK3CA变异时，需要记住该基因的第10至14号外显子与位于22号染色体上基因组的另一个区域或假基因区存在95%的同源性。因此，必须设计验证实验来鉴别这些变异发生的位置（例如在最终PCR扩增的上游使用长程PCR）
阴性检测结果的处理	鉴于在许多PROS患者中观察到低水平嵌合现象，建议重新评估样本质量（如FFPE样本）、采样组织、嵌合检测技术的局限性以及临床诊断

A. 中枢神经系统过度生长或发育不良患者定期监测的建议
0~8岁	2岁以内患儿每6个月做一次头颅MRI，2~8岁的患儿每年做一次头颅MRI以评估是否发生进行性脑室扩张/脑积水、小脑扁桃体疝或小脑扁桃体下疝畸形。对儿童进行头颅MRI检查可能需要镇静，需要根据个体情况权衡风险获益比。对于无症状或无颅高压、无小脑扁桃体下疝畸形表现或患儿枕额径与标准曲线大致平行的4岁以上患者可不常规行头颅MRI检查。在这种情况下，共识建议每年由儿童神经科医师进行随访和常规监测
诊断年龄在2~8岁	首次诊断时需完善基线的头颅MRI检查，此后每年做一次头颅MRI检查以评估是否发生进行性脑室扩张/脑积水、小脑扁桃体疝。此外，若患儿头围生长曲线出现快速增长时需完善头颅MRI检查
合伴脑室扩张或小脑扁桃体疝	需转诊至儿童神经外科进行评估、管理以及随访监测。是否行神经外科干预包括脑室-腹腔分流术、脑室镜下第三脑室造瘘术或后颅窝减压术，这需要儿童神经外科团队联合遗传学家综合评估，不在当前建议范围内
小脑扁桃体疝的管理	对于稳定的、无症状的小脑扁桃体疝，非手术治疗更合适，是否行减压术应结合具体情况，尤其当出现脑干受压症状或发生脊髓空洞时。这需要熟悉这类复杂综合征的多学科团队包括遗传学/儿童神经外科团队的共同参与
B. 中枢神经系统重症监护和死亡风险的建议
监测颅高压的表现或体征	出现症状时考虑对脑积水或小脑扁桃体疝进行外科干预怀疑颅高压时夜间应对患者进行多导睡眠监测
MCAP患者需完善头颅MRI	对于合伴脑室扩张和小脑扁桃体疝的患者，应首先考虑行脑室-腹腔分流术
每次就诊时询问睡眠呼吸暂停的相关症状	所有伴有脑或颈部病变的PROS患儿，需注意评估睡眠情况
C. 其他重症监护和死亡风险的建议
警惕发生胸腔积液的风险	PROS患儿在合并肺炎时或肺炎后易发生胸腔积液。如果出现相应体征，应通过临床查体和影像学检查明确诊断任何年龄的PROS患儿若出现呼吸困难需完善影像学检查以排除胸腔积液的发生

低血糖
症状和体征	偶发的易激惹、肌张力低下、意识丧失或惊厥发作可能完全由低血糖引起或低血糖导致原本症状的加重。低血糖最常发生于两餐间隔延长或合并疾病、其他应激期间
内分泌监测	出现周期性低血糖症状时应住院完善内分泌评估。注意在出现症状时及时获取具有诊断意义的标本。在确诊发生低血糖后应注意筛查生长激素和皮质醇水平。
住院禁食实验	在没有发生低血糖的情况下是否住院完善禁食试验目前证据不足。然而，低血糖在某些情况下作为一种特殊风险，建议使用连续血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）作为一种微创筛查方法。若CGM缺乏或不适合使用，可在出现症状时监测毛细血管血糖。共识建议在评估癫痫发作和镇静前（如神经成像）征求内分泌专家的意见，因为一些CGM设备与MRI不兼容
治疗和监测
紧急处置	不同程度的低血糖处理已成常规，包括静脉输注葡萄糖、进食含糖饮料或点心、也可以注射胰高血糖素
长期管理	预防措施取决于低血糖发生的病因和患儿对禁食的耐受时间。严重者应定时进行肠内或肠外营养，包括增加夜间喂养次数，但可逐步使用改良淀粉制品替代或像年长患者一样使用
生长激素缺乏和其他垂体功能减低
基线筛查	建议对所有MCAP或伴脑病变的其他PROS患儿完善基线的甲状腺功能筛查（包括TSH、FT₃、FT₄）
生长曲线监测	出现生长迟缓时需检测IGF-1和IGF-BP3水平，若结果低于正常，应根据当地的内分泌实践指南完善生长激素激发试验，对癫痫患者使用胰岛素时需考虑其临床使用指标。
确诊低血糖症	对确诊为低血糖的患儿应评估其生长轴功能，同时还应动态评估其下丘脑-垂体-肾上腺轴功能
治疗和监测
游离甲状腺激素缺乏	鉴于甲状腺激素对神经系统发育起重要作用，出现游离甲状腺素缺乏时需及时给予左甲状腺素替代治疗。TSH水平不应作为中枢性甲减替代治疗的参考指标。在判断治疗是否达标时应以FT₄水平为准。目前尚缺乏在这类患者中使用T₃治疗的数据
肾上腺轴功能减低	采用皮质醇治疗。需注意慢性低血糖可能通过影响负反馈调节的调定点而导致肾上腺轴功能的轻度减低

A 表型谱分类
局部或特定组织过度生长，MIM	多系统过度生长伴或不伴脑病变，MIM
①巨指/趾畸形 (macrodactyly)，#155500 ②表皮痣 (epidermal nevi，EN)，#162900 ③脂溢性角化病(seborrheic keratosis，SK)，#182000	①纤维脂肪性过度生长/偏侧过度发育多发脂肪瘤病(fibroadipose overgrowth / hemihyperplasia-multiple lipomatosis，FAO / HHML)
④PIK3CA相关肌肉过度生长伴异位副肌(PIK3CA-related muscular overgrowth with ectopic accessory muscles)	②先天性脂肪瘤样过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱异常综合征(congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal nevi, scoliosis/skeletal and spinal abnormalities syndrome，CLOVES)，#612918
⑤半口面部不对称伴周围神经增大和神经瘤周围假洋葱球样增生 (hemiorofacial asymmetry with peripheral nerve enlargement and perineuriomatous pseudo-onion bulb proliferations) ⑥面部浸润性脂肪瘤病(facial infiltrating lipomatosis，FIL)	③下唇毛细血管畸形、面颈部淋巴管畸形、面部和肢体不对称，部分/广泛过度生长综合征(capillary malformation of the lower lip, lymphatic malformation of face and neck, asymmetry of face and limbs, and partial/generalized overgrowth syndrome，CLAPO)，#613089
⑦淋巴管畸形(lymphatic malformations，LM) ⑧Klippel-Trenaunay综合征(klippel-trenaunay syndrome，KTS)	④巨脑-毛细血管畸形-多小脑回综合征(megalencephaly-capillary malformation-polymicrogyria syndrome，MCAP)，#602501
B 管理分类
MCAP	非MCAP的PROS
①巨脑畸形和/或多小脑回	①不伴有巨脑畸形或多小脑回或脊髓空洞症
②除中枢神经系统以外的过度生长和/或血管病变	②除中枢神经系统以外的过度生长和/或血管病变

A standard of care for individuals with PIK3CA-related disorders: an international expert consensus statement

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