合肥市原发性肉碱缺乏症新生儿筛查及基因变异分析

doi:10.12372/jcp.2023.22e1344

摘要/Abstract

摘要：

目的分析合肥市新生儿原发性肉碱缺乏症（PCD）的筛查情况及基因变异特征。方法应用串联质谱技术对2016年1月至2021年12月合肥市新生儿疾病筛查中心筛查的631 839份新生儿筛查样本进行检测，初筛阳性者召回新生儿及其母亲进行复筛，复筛结果仍低于临界参考值者，进行高通量二代基因测序。结果共确诊PCD新生儿32例（总体发病率为1/19745）。在32例新生儿中，31例进行高通量测序联合Sanger验证，1例未检出基因变异，30例检出基因变异（男18例、女12例），其中复合杂合变异25例，纯合变异5例，基因确诊率为96.8%。在基因检测阳性30例患儿SLC22A5基因的60个变异中，变异比例最高的为c.1400C>G，占48.3%（29/60），其次为c.51C>G，占15.0%（9/60）。结论合肥市新生儿PCD总体发病率与国内其他地区差异不明显。c.1400C>G和c.51C>G是合肥市新生儿PCD基因变异的常见位点。

关键词: 原发性肉碱缺乏症, 基因变异, 新生儿筛查

Abstract:

Objective To analyze the screening status and genetic variation characteristics of primary carnitine deficiency (PCD) in neonates in Hefei. Methods A total of 631839 newborn screening samples screened by Hefei Neonatal Disease Screening Center from January 2016 to December 2021 were detected by tandem mass spectrometry. Newborns and their mothers with positive initial screening were recalled for re-screening. If the re-screening results were still lower than the critical reference value, high-throughput second-generation gene sequencing was performed. Results A total of 32 neonates were diagnosed with PCD (overall incidence: 1/19745). Among 32 neonates, 31 underwent high-throughput sequencing combined with Sanger validation, 1 had no genetic variation and 30 had genetic variation (18 boys and 12 girls). There were 25 cases of complex heterozygous variation and 5 cases of homozygous variation, and the gene diagnosis rate was 96.8%. Among the 60 variants of SLC22A5 gene in 30 positive children, c.1400C>G had the highest variation ratio, accounting for 48.3% (29/60), followed by c.51C>G, accounting for 15.0% (9/60). Conclusions The overall incidence of neonatal PCD in Hefei was not significantly different from that in other areas of China. c.1400C>G and c.51C>G were the common sites of PCD gene variation in newborns in Hefei City.

Key words: primary carnitine deficiency, genetic variation, newborn screening

胡海利, 李卫东, 王燕, 宋旺生, 马庆庆. 合肥市原发性肉碱缺乏症新生儿筛查及基因变异分析[J]. 临床儿科杂志, 2023, 41(10): 680-684.

HU Haili, LI Weidong, WANG Yan, SONG Wangsheng, MA Qingqing. Neonatal screening and gene variation analysis of primary carnitine deficiency in Hefei City[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2023, 41(10): 680-684.

图/表 3

表1

表2

表3

参考文献 14

[1]	Chen Y, Lin Q, Zeng Y, et al. Gene spectrum and clinical traits of 10 patients with primary carnitine deficiency[J]. Mol Genet Genomic Med, 2021, 9(2): e1583. doi: 10.1002/mgg3.v9.2
[2]	Rasmussen J, Nielsen OW, Janzen N, et al. Carnitine levels in 26,462 individuals from the nationwide screening program for primary carnitine deficiency in the Faroe Islands[J]. J Inherit Metab Dis, 2014, 37(2): 215-222. doi: 10.1007/s10545-013-9606-2 pmid: 23653224
[3]	Wilcken B, Wiley V, Hammond J, et al. Screening newborns for inborn errors of metabolism by tandem mass spectrometry[J]. N Engl J Med, 2003, 348(23):2304-2312. doi: 10.1056/NEJMoa025225
[4]	Lin Y, Lin B, Chen Y, et al. Biochemical and genetic characteristics of patients with primary carnitine deficiency identified through newborn screening[J]. Orphanet J Rare Dis, 2021, 16(1): 503. doi: 10.1186/s13023-021-02126-3 pmid: 34863234
[5]	李晓乐, 朱昕赟, 贾晨璐, 等. 河南省原发性肉碱缺乏症的新生儿筛查及基因突变分析[J]. 中华医学遗传学杂志, 2019, 36(12): 1167-1170.
[6]	中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿遗传代谢病筛查学组, 中华医学会儿科分会出生缺陷预防与控制专业委员会, 中国医师协会医学遗传医师分会临床生化遗传专业委员会, 等. 原发性肉碱缺乏症筛查与诊治共识[J]. 中华医学杂志, 2019, 99(2): 88-92.
[7]	黄永兰, 唐诚芳, 刘思迟, 等. 广州市原发性肉碱缺乏症新生儿筛查评估及SLC22A5基因变异谱特征[J]. 中华儿科杂志, 2020, 58(6): 476-481.
[8]	贾立云, 封纪珍, 王熙, 等. 石家庄地区新生儿原发性肉碱缺乏症串联质谱筛查结果分析[J]. 河北医科大学学报, 2021, 42(3): 309-313.
[9]	孙云, 王彦云, 马定远, 等. 南京地区175 767例串联质谱技术新生儿筛查结果分析[J]. 中华围产医学杂志, 2020, 23(4): 224-231.
[10]	Frigeni M, Balakrishnan B, Yin X, et al. Functional and molecular studies in primary carnitine deficiency[J]. Hum Mutat, 2017, 38(12): 1684-1699. doi: 10.1002/humu.23315 pmid: 28841266
[11]	周晓强, 滕炎玲, 林彭思远, 等. 40例肉碱缺乏症新生儿的生化和遗传学特征[J]. 中南大学学报(医学版), 2020, 45(10): 1164-1171.
[12]	陈大宇, 谭建强, 杨金玲, 等. 肉碱转运障碍携带者基因结果分析与疾病预防[J]. 中国优生与遗传杂志, 2021, 29(05): 700-702.
[13]	温鹏强, 陈占玲, 王国兵, 等. 原发性肉碱缺乏症患者临床特点和SLC22A5基因突变分析[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2017, 33(3): 208-214.
[14]	Rose EC, di San Filippo CA, Ndukwe Erlingsson UC, et al. Genotype-phenotype correlation in primary carnitine deficiency[J]. Hum Mutat, 2012, 33(1): 118-123. doi: 10.1002/humu.21607 pmid: 21922592

年度	活产数	筛查数	筛查率/%	PCD确诊数		PCD检出总数	发病率
年度	活产数	筛查数	筛查率/%	临床+基因确诊	临床确诊	PCD检出总数	发病率
2016年	94 311	78 963	83.7	2	-	2	1/39482
2017年	136 528	130 940	95.9	8	-	8	1/16368
2018年	120 156	115 881	96.4	5	2	7	1/16554
2019年	118 594	116 657	98.4	5	-	5	1/23311
2020年	103 799	102 159	98.4	4	-	4	1/25540
2021年	87 784	87 239	99.4	6	-	6	1/14540
合计	661 172	631 839	95.6	30	2	32	1/19745

编号	性别	初筛血值/ μmol·L^-1	复筛血值/ μmol·L^-1	父源		母源
编号	性别	初筛血值/ μmol·L^-1	复筛血值/ μmol·L^-1	位置	核苷酸变化	位置	核苷酸变化
1	女	8.75	7.60	exon8	c.1400C>G	exon8	c.1400C>G
2	男	6.01	4.01	exon8	c.1400C>G	exon1	c.51C>G
3	女	5.34	4.15	exon1	c.51C>G	exon8	c.1400C>G
4	男	6.29	6.33	exon8	c.1400C>G	exon8	c.1400C>G
5	男	4.26	3.39	exon5	c.845G>A	exon6	c.976_977insAGCAGT
6	女	7.85	3.39	exon1	c.51C>G	exon8	c.1400C>G
7	女	7.16	5.29	exon8	c.1400C>G	exon2	c.428C>T
8	女	2.20	2.20	exon8	c.1400C>G	exon1	c.51C>G
9	男	6.20	6.09	exon8	c.1400C>G	exon2	c.428C>T
10	女	5.25	3.08	exon2	c.428C>T	exon4	c.760C>T
11	男	5.28	5.89	exon4	c.797C>T	exon8	c.1400C>G
12	男	5.86	2.87	exon8	c.1400C>G	exon3	c.505C>T
13	女	8.64	5.35	exon8	c.1400C>G	exon1	c.338G>A
14	男	8.40	5.23	exon7	c.1252C>T	exon8	c.1400C>G
15	男	2.90	2.14	exon1	c.51C>G	exon4	c.760C>T
16	男	6.22	9.30	exon8	c.1400C>G	exon1	c.51C>G
17	女	6.56	5.74	exon4	c.760C>T	exon8	c.1400C>G
18	男	4.87	7.75	exon8	c.1400C>G	exon1	c.51C>G
19	男	5.23	3.87	exon8	c.1400C>G	exon5	c.865C>T
20	男	8.05	5.26	exon8	c.1400C>G	exon8	c.1400C>G
21	男	3.06	2.99	exon7	c.1196G>A	exon5	c.865C>T
22	男	5.73	6.46	exon7	c.1093A>C	exon4	c.679C>A
23	女	6.32	7.47	exon5	c.865C>T	exon8	c.1400C>G
24	女	5.19	4.78	exon8	c.1400C>G	exon7	c.1093A>C
25	男	5.49	4.49	exon8	c.1400C>G	exon4	c.760C>T
26	男	5.27	4.88	exon1	c.51C>G	exon8	c.1400C>G
27	女	5.53	4.06	exon8	c.1400C>G	exon8	c.1400C>G
28	男	8.16	5.92	exon8	c.1400C>G	exon8	c.1400C>G
29	女	3.53	4.23	exon8	c.1400C>G	exon1	c.51C>G
30	男	8.65	6.10	exon7	c.1195C>T	exon4	c.797C>T

分组	例数	初筛C0值	确诊C0值	初筛C0值- 确诊C0值
携带组	24	6.30±1.53	5.33±1.65	1.08 (-0.30~2.18)
不携带组	6	4.14±1.16	3.47±1.52	0.81 (0.10~1.85)
统计量		t=3.21	t=2.49	Z=0.39
P		0.003	0.019	0.695

[1]	唐雅楠, 叶贤涛, 顾学范, 余永国, 肖冰, 孙昱. Menke-Hennekam综合征表型及基因型分析[J]. 临床儿科杂志, 2023, 41(8): 613-617.
[2]	赵培伟, 毕博, 张蕾, 黄玉凤, 谭黎, 何学莲, 朱红敏. SON基因异常致ZTTK综合征3例临床及遗传学分析[J]. 临床儿科杂志, 2023, 41(2): 113-116.
[3]	马翠霞, 封露露, 马倩倩, 李扬, 封纪珍. 新生儿高苯丙氨酸血症筛查及PAH基因变异和缺失分析[J]. 临床儿科杂志, 2023, 41(2): 98-102.
[4]	卢晓燕, 陈绍红, 陈影影, 周文俊, 周婵, 宋燕, 李禄全, 唐文燕. 34周以下早产儿促甲状腺激素延迟升高及影响因素[J]. 临床儿科杂志, 2023, 41(10): 675-679.
[5]	张万巧, 闫磊, 朱丽娜, 马秀伟. 中国北方3-羟基异戊酰肉碱异常患儿代谢及遗传分析[J]. 临床儿科杂志, 2023, 41(10): 692-696.
[6]	赵金华, 汤继宏, 黄静, 肖潇, 张兵兵, 邢玉娇, 师晓燕. SEMA6B基因变异致进行性肌阵挛性癫痫1例报告[J]. 临床儿科杂志, 2022, 40(9): 705-709.
[7]	李逢潮, 章印红, 吕涛, 朱宝生, 韩思琪, 蔡世岩, 李利. HPRT1基因变异致Lesch-Nyhan综合征1例报告[J]. 临床儿科杂志, 2022, 40(6): 465-468.
[8]	姚妹, 冯艺杰, 夏雨, 周栋明, 金佳宁, 魏佳, 崔易沁, 毛姗姗. 复合杂合变异脊髓性肌萎缩症1例报告[J]. 临床儿科杂志, 2022, 40(3): 212-217.
[9]	邹标, 刘圣烜, 覃华, 黄志华, 舒赛男. 慢性胰腺炎3例临床及内镜诊治分析[J]. 临床儿科杂志, 2022, 40(2): 144-148.
[10]	万灵, 陈朝英, 涂娟, 李华荣. 11例原发性肾性糖尿患儿SLC5A2基因变异分析[J]. 临床儿科杂志, 2022, 40(12): 912-918.
[11]	胡笑月, 井淼, 王艳萍, 华颖. 生酮饮食对基因变异相关癫痫疗效分析[J]. 临床儿科杂志, 2022, 40(12): 934-938.
[12]	于聪,吕伟,张晓英. MP 23S rRNA A2063G 基因变异的社区获得性肺炎患儿临床表型与胸部影像的关系[J]. 临床儿科杂志, 2021, 39(4): 265-.
[13]	李洁玲,曹洁. CACNA1E 基因变异致儿童难治性癫痫1 例报告[J]. 临床儿科杂志, 2021, 39(4): 269-.
[14]	赵东敬,汤继宏,刘影,等. NADH 脱氢酶1 基因变异致Leigh 病1 例报告并文献复习[J]. 临床儿科杂志, 2021, 39(4): 273-.
[15]	王立彪,刘玉慧,相恒杰,等. 甲状腺球蛋白增高的先天性甲状腺功能减退症1 例报告并文献复习[J]. 临床儿科杂志, 2021, 39(4): 287-.