当期目录

2022年 第40卷 第5期 刊出日期：2022-05-15

  

述评

儿童1型糖尿病的诊治与展望

罗飞宏

2022, 40(5):  321-327.  doi:10.12372/jcp.2022.22e0411

摘要 ( 896 )   HTML ( 280 )   PDF (1157KB) ( 922 )  

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儿童糖尿病主要为儿童1型糖尿病（T1DM）,根据我国大中城市的大样本纵向调查,其年发病率增幅约为世界平均增幅的3倍,5岁以下儿童增幅较高,提示我国儿童T1DM低龄化趋势。T1DM的病因机制复杂,遗传易感和环境因素促发是其发病的主要原因。年幼起病、长病程、血糖控制欠佳除导致糖尿病慢性并发症高发外,还影响患儿精神运动发育。药物治疗、血糖监测、健康教育、运动和营养管理是儿童T1DM良好血糖控制的根本举措。人工胰腺、干细胞胰岛分化与移植、免疫干预未来有可能从根本上改善未来T1DM的治疗和预后。

专家笔谈

新生儿糖尿病的诊治思路

王春林, 卢惠飞

2022, 40(5):  328-333.  doi:10.12372/jcp.2022.22e0114

摘要 ( 738 )   HTML ( 290 )   PDF (1391KB) ( 458 )  

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新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus,NDM）是一种罕见的单基因病,临床表现隐匿,临床表型与基因型异质性大,容易延误诊断。近年来,随着基因检测技术的发展,越来越多的致病基因逐渐被认识,目前已知的有30多种基因变异可引起NDM,不同亚型的NDM在临床表现、治疗和转归等方面有所不同。染色体6q24印记区域的基因变异或甲基化异常是暂时性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus,TNDM）最常见的原因,ATP敏感性钾通道（K_ATP）基因（KCNJ11、ABCC8）变异是持续性新生儿糖尿病（persistent neonatal diabetes mellitus,PNDM）的最常见原因。NDM常需胰岛素替代治疗,而大约90%的KCNJ11或ABCC8变异的NDM患儿口服磺脲类药物治疗可维持稳定血糖水平,早期治疗还可逆转部分KCNJ11变异导致的神经发育迟缓,同时可增加从胰岛素转换至磺脲类药物治疗的成功率。早期明确遗传学诊断和分型有助于实现精准个体化治疗,判断预后。本文就NDM的基因型-临床表型及治疗、管理等进行归纳、总结,为儿科医生在临床诊疗中早期发现、早期诊断以及精准治疗提供参考。

移植治疗在儿童与青少年1型糖尿病治疗中的应用进展

陈瑶, 王秀敏

2022, 40(5):  334-338.  doi:10.12372/jcp.2022.22e0253

摘要 ( 467 )   HTML ( 15 )   PDF (1222KB) ( 453 )  

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儿童与青少年1型糖尿病的患病率在近数十余年来呈现明显的上升趋势,传统的药物治疗方法可有效地改善血糖,但无法达到根治的目的。移植治疗作为一种可能达到根治目标的治疗方案受到越来越多的关注,主要包括胰岛移植、干细胞移植以及胰腺移植。移植后伴随的排异反应、胰岛细胞炎症及凋亡反应等仍是目前限制移植治疗在1型糖尿病治疗中应用的重大瓶颈,未来有望通过一氧化碳暴露或调节性T细胞治疗等相关方法得到一定突破。目前移植治疗在1型糖尿病中的研究主要集中在动物研究或成人临床试验中,关于儿童与青少年1型糖尿病移植治疗的研究报道相对较少。粪菌移植未来有望成为1型糖尿病辅助治疗的方法,达到辅助改善胰岛功能的目的。

内分泌遗传代谢疾病专栏

儿童初发1型糖尿病伴不同程度糖尿病酮症酸中毒与甲状腺功能相关性研究

蒋明玉, 尹小琴, 李嫔

2022, 40(5):  339-344.  doi:10.12372/jcp.2022.21e1315

摘要 ( 413 )   HTML ( 14 )   PDF (1219KB) ( 326 )  

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目的 分析初发1型糖尿病（T1DM）患儿伴发糖尿病酮症酸中毒（DKA）的严重程度与甲状腺功能状态的相关性。方法 回顾性分析2015年1月至2020年12月内分泌遗传代谢科收治的167例初发T1DM患儿临床资料,比较T1DM患儿中非DKA,轻度、中度、重度DKA四组临床特点、实验室指标、甲状腺功能状态差异,分析血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT₃）水平的影响因素。结果 167例初发T1DM患儿中,男81例、女86例,中位年龄6.5（4.0~9.9）岁,中位病程14.0（7.0~28.0）d,非DKA组104例、轻度DKA组20例、中度DKA组16例、重度DKA组27例。各DKA组（FT₃）、总三碘甲状腺原氨酸（TT₃）、总甲状腺素（TT₄）、pH值及HCO^-₃显著低于非DKA组,而阴离子间隙（AG）、血糖水平显著高于非DKA组;重度DKA组的白细胞计数、中性粒细胞百分比显著高于其他三组,差异均有统计学意义（P<0.05）。167例初发T1DM儿童中,甲状腺功能正常92例,非甲状腺疾病综合征（NTIS）52例,亚临床甲状腺功能减退症10例,亚临床甲状腺功能亢进症6例,甲状腺功能减退症3例,甲状腺功能亢进症4例。不同严重程度DKA组之间的甲状腺功能状态分布差异有统计学意义（P<0.01）,非DKA组甲状腺功能正常患儿比例较高,NTIS比例较低。多元线性逐步回归分析结果显示,AG、血糖与FT₃水平存在显著负相关性（P<0.01）。结论 初发T1DM伴DKA患儿的FT₃、TT₃及TT₄明显降低,有较高的NTIS发生率,测定甲状腺激素水平对排除甲状腺疾病及评估糖尿病病情有十分重要的临床意义。

儿童糖尿病临床与分子遗传学病因分析

张开创, 梁黎黎, 张惠文, 王瑞芳, 杨奕, 孙宇宁, 韩连书, 余永国, 邱文娟

2022, 40(5):  345-348.  doi:10.12372/jcp.2022.22e0284

摘要 ( 464 )   HTML ( 10 )   PDF (1166KB) ( 366 )  

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目的 明确儿童单基因糖尿病的临床特点和分子遗传学病因。方法 回顾性分析2020年8月至2021年12月收治的76例糖尿病患儿的临床表现和初诊时实验室检查。按照儿童糖尿病分型,分为青少年的成人起病型糖尿病（MODY）组（n=7）、2型糖尿病（T2DM）组（n=7）和1型糖尿病（T1DM）组（n=62）。对其中21例疑似单基因糖尿病患儿行全外显子测序（WES）。结果 WES共发现7例单基因糖尿病,均为青少年的成人起病型糖尿病（MODY）,3例为GCK变异所致MODY2,3例为HNF1A变异所致MODY3,1例为INS变异所致MODY10。共发现2种未见报道新变异：GCK的c.1124T>G(p.V375G),INS的c.110A>T(p.E37V)变异。7例中5例MODY患儿起病时无典型糖尿病症状,以偶然发现血糖升高入院。MODY组、T2DM组和T1DM组间初诊时空腹血糖、C肽、胰岛素、HbA1c差异均有统计学意义（P<0.05）。MODY组血糖及糖化血红蛋白较T1DM组降低;C肽水平较T1DM组升高,较T2DM组降低;胰岛素水平低于T1DM组和T2DM组,差异均有统计学意义（P<0.05）。1例智力发育落后的T1DM患儿WES检测发现其合并18p缺失综合征,另1例肝酶进行性升高的T2DM患儿发现其合并Wilson病。结论 单基因糖尿病以MODY常见,扩展了MODY的基因变异谱。当儿童糖尿病伴发胰腺外表现时,需考虑合并其他遗传性疾病。

186例矮小症患者遗传学检测结果分析

王莉莉, 吴海瑛, 谢蓉蓉, 王凤云, 陈婷, 陈秀丽, 孙辉, 王晓艳, 张丹丹, 陈临琪

2022, 40(5):  349-354.  doi:10.12372/jcp.2022.21e1673

摘要 ( 511 )   HTML ( 8 )   PDF (1196KB) ( 408 )  

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目的 探讨儿童矮小症的遗传学病因。方法 选取2017年1月—2020年10月因生长缓慢就诊的矮小症患儿为研究对象。行矮小相关基因的全外显子测序,对发现的可能的染色体片段拷贝数变异者进一步完善基因芯片检查,比较基因检测阳性与阴性组之间临床表型差异。结果 共纳入186例矮小症患儿,中位年龄7.3（5.1~9.1）岁,男103例、女83例。共检测出69例阳性结果,阳性检出率37.1%。其中54例通过全外显子基因测序诊断,15例通过染色体微阵列分析诊断。二元logistic回归分析显示,特殊面容和骨骼发育异常是儿童矮小症基因检测结果阳性发生的预测因素（P均<0.05）。结论 全外显子测序是检测儿童矮小症遗传病因的有效技术手段,伴有特殊面容和/或骨骼发育异常的患儿更可能检测到遗传病因。

Coffin-Siris综合征3例患儿的临床表型分析和基因诊断研究

吴臣臣, 张惠文

2022, 40(5):  355-360.  doi:10.12372/jcp.2022.21e1660

摘要 ( 839 )   HTML ( 9 )   PDF (1604KB) ( 676 )  

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目的 对3例Coffin-Siris综合征患儿进行临床表型分析和基因变异位点鉴定,明确其致病原因。方法 采用染色体微阵列分析、家系全外显子组测序分析、家系全基因组测序分析、一代测序等多种基因检测方法进行病因学确诊。采集患儿3外周血建立永生化淋巴细胞系,用蛋白免疫印迹法检测患儿3 ARID1B蛋白表达。结果 3例患儿均因发育迟缓就诊,均合并有面容异常。患儿1伴宫内发育不全,患儿2伴反复上呼吸道感染,患儿3伴智力落后和手部异常体征。3例患儿染色体微阵列分析结果均为阴性。患儿1和患儿2采用家系全外显子组测序分析得到致病基因位点。患儿1 SMARCB1基因存在一个未见报道的新生杂合剪切变异c.363-3C>G,患儿2 ARID1B基因存在一个未见报道的新生杂合剪切变异c.3550+1(IVS13)G>A。患儿3家系全外显子组未检测到变异,经家系全基因组测序分析发现ARID1B基因携带新生杂合第11号外显子部分缺失,此位点也尚未有文献报道。蛋白免疫印迹法结果显示患儿3 ARID1B蛋白水平的表达量明显下降。结论 Coffin-siris综合征患者临床表现多样,主要以发育落后为主诉。多种基因诊断方法的综合运用,结合临床表现,可帮助确诊Coffin-Siris综合征。

5例GNAO1基因相关疾病临床及遗传学分析

杨海波, 文泳欣, 章清萍, 包新华

2022, 40(5):  361-365.  doi:10.12372/jcp.2022.21e0985

摘要 ( 643 )   HTML ( 9 )   PDF (1265KB) ( 203 )  

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目的 总结分析GNAO1基因变异患者的遗传学与临床特征。方法 收集5例GNAO1基因变异患儿的临床资料,回顾性分析其基因变异特点、临床表现及治疗反应。结果 5例GNAO1基因变异患儿,3例为已知变异,2例为新发现的变异;除1例为剪切位点变异,其余4例均为错义突变。2例患儿表现为早发婴儿癫痫性脑病,同时伴有不同程度的运动障碍;3例患儿以锥体外系症状为主要表现（2例表现为肌张力不全,1例表现为手足徐动）,暂无癫痫发作;5例患儿均存在严重的智力运动发育落后。2例癫痫患儿应用多种抗癫痫药物治疗无效;2例主要表现为肌张力不全的患儿,进行了深部脑刺激（DBS）手术治疗,其中1例术后1个月的Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评分（BFMDRS）较术前改善了32.36%,另1例术后改善不明显,术后12个月BFMDRS评分仅降低了7.79%;1例以手足徐动为主要表现的患儿,年龄尚小,预计后期行DBS治疗。结论 GNAO1基因变异患者的临床表型存在异质性,主要表现为发育迟滞、以锥体外系症状为主的运动障碍和/或癫痫发作。该基因变异所致的锥体外系症状以及癫痫发作对药物治疗反应差,DBS可缓解部分患儿的运动障碍。

MRE11基因变异致共济失调毛细血管扩张样障碍1型1例报告

贾倩芳, 崔清洋, 周福军

2022, 40(5):  366-369.  doi:10.12372/jcp.2022.21e0599

摘要 ( 456 )   HTML ( 13 )   PDF (1747KB) ( 427 )  

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共济失调毛细血管扩张症（AT）是一类罕见累及神经、血管、皮肤及内分泌等多系统疾病,该病典型临床症状为婴幼儿期发病的进行性小脑共济失调,眼球结膜和皮肤毛细血管扩张,免疫缺陷,反复发作的副鼻窦炎及肺部感染。而共济失调毛细血管扩张样障碍（ATLD）临床特征与AT相似,但ATLD与AT相比,无毛细血管扩张、甲胎蛋白升高和免疫球蛋白水平降低等神经系统外特征。 女性患儿,11岁,间歇左膝关节疼痛3年余,运动、智力倒退2年余。临床发现：双手轮替试验阳性,闭目难立征阳性、指鼻试验阳性、跟-膝-胫试验弱阳性,左侧踝阵挛弱阳性,四肢肌力IV级,协调性差,步行时身体左右摇摆。全基因组测序发现MRE11基因两处变异即c.728 G>C及c.68 T>C,均尚未见报道。患儿诊断为ATLD,予电子生物反馈、低频脉冲、关节松动训练、牵引、作业疗法、手功能训练、运动课等康复训练康复后效果不佳。导致儿童运动发育落后和智力障碍的病因较多,及时基因检测可及早明确病因、产前咨询及母亲再孕时产前诊断,避免过度治疗及出生缺陷。

综合报道

膜周部室间隔缺损介入封堵和外科修补后常见并发症的对比分析

赵小佩, 张永为, 肖婷婷

2022, 40(5):  370-375.  doi:10.12372/jcp.2022.21e1088

摘要 ( 402 )   HTML ( 5 )   PDF (1188KB) ( 342 )  

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目的 分析介入封堵和外科修补治疗儿童膜周型室间隔缺损（pmVSD）后常见并发症情况,为临床上个体化优选治疗方案提供依据。方法 回顾性分析2014年6月至2020年4月期间住院治疗的pmVSD患儿的临床资料。根据最终采取的手术方式分为介入组和修补组,分析比较两组患儿术后常见并发症情况及随访资料。结果 最终入选499例患儿。介入组284例,男130例、女154例,中位年龄42.0（33.0~56.0）月;修补组215例,男100例、女115例,中位年龄40.0（30.0~60.0）月。两组之间术后1周内残余分流,主动脉瓣、二尖瓣和三尖瓣反流发生率的差异无统计学意义（P>0.05）。修补组术后1周内新发心律失常、完全性及不完全性右束支传导阻滞的发生率均高于介入组,差异有统计学意义（P<0.05）。至随访终点时间,两组患儿的残余分流、瓣膜反流及传导阻滞情况均明显改善,两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 介入封堵和外科修补治疗儿童膜周部室间隔缺损同样有效,且介入治疗创伤小、并发症少,是一个不错的选择。

儿科营养筛查-评估工具在消化科患儿中的应用

王之欣, 陆丽娜, 王金玲, 颜伟慧, 蔡威, 王莹

2022, 40(5):  376-381.  doi:10.12372/jcp.2022.21e1763

摘要 ( 529 )   HTML ( 11 )   PDF (1244KB) ( 754 )  

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目的 应用儿科营养筛查-评估工具对小儿消化营养科住院儿童营养状况进行分析,了解营养不良风险发生率以及不同营养状况下临床结局及生化指标差异,为合理营养干预提供依据。方法 利用中华医学会肠外肠内营养学分会儿科学组开发的儿科营养筛查-评估工具——“儿科营养筛查”APP对上海交通大学医学院附属新华医院小儿消化营养科2018年3月至2020年10月入院的患儿进行营养筛查,并对存在营养不良风险的患儿进行营养评估,分析不同营养状况下临床结局及生化指标差异。结果 共入选624例患儿,男368例,女256例,0~1岁组（不含1岁）158例,1~3岁组95例,>3岁组371例。营养筛查结果表明营养不良风险的发生率为56.25%,0~1岁组营养不良风险最高（89.24%）。按疾病进行分组,短肠综合征患儿营养不良风险最高（90.05%）,其次为急性胰腺炎（88.89%）和慢性腹泻（75.00%）。对比无营养不良风险组,营养不良风险组住院天数明显延长,住院费用增加,感染发生率更高,总蛋白、白蛋白、血红蛋白、维生素D水平明显降低（P均<0.05）。营养评估提示中度营养不良和重度营养不良的发生率分别为35.89%和16.37%,0~1岁组中度和重度营养不良发生率最高,分别为34.61%和36.54%（P均<0.05）。相较正常组、中度营养不良组,重度营养不良组患儿的住院天数、住院费用、感染发生率明显增高,总蛋白、白蛋白水平减低（P均<0.05）。结论 消化科患儿营养不良风险和中重度营养不良的发生率较高。小年龄组患儿营养不良风险和重度营养不良发生率更高。存在营养不良风险或中重度营养不良的患儿,住院天数延长,住院费用增加,感染发生率增高,总蛋白、白蛋白、25-羟维生素D水平降低。

不同控制水平哮喘儿童的肠道菌群分析

邹羽彤, 黄林生, 钟慧, 杨蓉, 谷丽

2022, 40(5):  382-387.  doi:10.12372/jcp.2022.21e1496

摘要 ( 364 )   HTML ( 7 )   PDF (1385KB) ( 131 )  

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目的 观察不同控制水平哮喘患儿肠道菌群的差异。方法 选取2020年1月—2020年12月就诊的10~12岁哮喘儿童,依据哮喘控制水平分级标准分为控制组与未控制/部分控制组,同时将同期健康体检儿童作为对照组,留取新鲜粪便样本进行肠道菌群16S rRNA的检测。结果 共纳入哮喘患儿30例。控制组16例,男10例、女6例,年龄（12.19±1.11）岁;未控制/部分控制组14例,男8例、女6例,年龄（12.92±1.59）岁;对照组12例,男6例、女6例,年龄（13.17±1.03）岁。三组间性别、年龄差异均无统计学意义（P>0.05）。控制组治疗时间为（1.22±0.18）年,未控制/部分控制组为（1.24±0.15）年,差异无统计学意义（P>0.05）。三组间FEF₅₀绝对值差异有统计学意义（P<0.05）。三组之间Alpha多样性指数（4个指数）差异均无统计学意义（P>0.05）。未控制/部分控制组中韦荣球菌属（Veillonella）物种相对丰度为0.06（0.01~0.25）%,控制组为0.53（0.19~0.92）%,对照组为0.17（0.09~0.82）%,三组间差异有统计学意义（P<0.05）。两两比较发现,未控制/部分控制组中Veillonella丰度较控制组以及对照组明显降低,差异有统计学意义（P<0.05）。行ROC曲线分析可见,Veillonella丰度对哮喘控制水平预测的曲线下面积为0.82（95%CI：0.66~0.98）。结论 控制不佳的哮喘患儿肠道菌群中Veillonella丰度明显减少,对哮喘控制水平评估以及辅助治疗可能具有一定的指导意义。

儿童异基因造血干细胞移植后细胞免疫重建的临床研究

宋娜, 孙鸣, 祁闪闪, 王卓, 杨李, 卢文婕, 吴旻, 夏维, 陈燕, 熊昊

2022, 40(5):  388-394.  doi:10.12372/jcp.2022.21e1384

摘要 ( 426 )   HTML ( 6 )   PDF (1279KB) ( 263 )  

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目的 探讨儿童异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后免疫重建的临床特性。方法 选取2019年7月至2020年10月接受allo-HSCT且临床资料完整的患儿为研究对象。动态监测患儿移植后第0、14、21、28、60及100 d外周血淋巴细胞亚群（CD3⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、CD16⁺ CD56⁺ NK细胞、CD19⁺ B细胞、CD4⁺ CD25⁺ Treg细胞）绝对计数;将患儿按有无急性移植物抗宿主病（aGVHD）分为non-aGVHD组和aGVHD组,比较两组间淋巴细胞亚群的差异。结果 共75例患儿接受allo-HSCT,其中移植后满100 d、临床资料完整的42例患儿纳入本研究,男20例、女22例,中位年龄5.4（2.8~9.3）岁。移植前后不同时间点之间患儿CD3⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、CD16⁺ CD56⁺ NK细胞、CD19⁺ B细胞、CD4⁺CD25⁺ Treg细胞水平以及CD4⁺/CD8⁺比值差异均有统计学意义（P<0.05）。其中CD16⁺ CD56⁺ NK细胞恢复最快,在移植后21 d基本可达到移植前水平;CD3⁺ T细胞在移植后60 d基本可以达到移植前水平,CD8⁺ T 细胞到移植后60 d已超过移植前水平。42例患儿中发生aGVHD 16例,aGVHD 发生的中位时间为20.0（6.0~36.0）d。移植后28 d和60 d,aGVHD 组CD16⁺ CD56⁺ NK细胞绝对计数均低于non-aGVHD 组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论 儿童allo-HSCT后淋巴细胞亚群中重建最早的为CD16⁺ CD56⁺ NK细胞。NK细胞重建与aGVHD 的发生密切相关,或有助于早期识别aGVHD 患儿。

文献综述

幼年皮肌炎的药物治疗进展

孙艳茹, 刘力

2022, 40(5):  395-400.  doi:10.12372/jcp.2022.21e1485

摘要 ( 719 )   HTML ( 16 )   PDF (1240KB) ( 426 )  

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幼年皮肌炎（Juvenile Dermatomyositis,JDM）是一种儿童期可累及全身的自身免疫性炎性肌病,主要累及皮肤和近端肌肉,还可以累及重要器官（如：肺、关节及胃肠道等）,常伴有特异性抗体的存在。目前关于JDM的治疗非常困难,一线药物是糖皮质激素和甲氨蝶呤,对于治疗效果不佳的患者,有些二线或三线药物起到一定的支持作用,在难治性患者中,静脉注射免疫球蛋白或环磷酰胺可能是有效的,同时生物制剂和小分子靶向药物也逐渐被应用于临床。而除糖皮质激素外的药物选择往往还需要综合临床症状、血清特异性抗体、病理结果及初步治疗的反应,在治疗过程中不断调整。这篇综述的目的是概述目前用于治疗JDM的药物、治疗效果观察和选择药物的策略,为临床治疗提供思路。