当期目录

2023年 第41卷 第2期 刊出日期：2023-02-15

  

述评

遗传代谢病检测技术及应用选择

韩连书

2023, 41(2):  81-85.  doi:10.12372/jcp.2023.22e1461

摘要 ( 395 )   HTML ( 277 )   PDF (1167KB) ( 698 )  

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罕见病中的遗传代谢病是由于机体代谢过程中基因变异引起相关酶活性降低或缺乏导致底物蓄积及产物减少，引起机体生化代谢紊乱而产生一系列临床症状的一类疾病。近年来，关于遗传代谢病筛查检测技术不断更新，越来越多的遗传代谢病患者得到确诊和及时治疗，缩短了发病到治疗的时间，提高了治疗效果。文章主要介绍荧光免疫技术、串联质谱技术、气相色谱质谱技术、基因测序技术、染色体检测技术及应用选择，以提高临床医师对这些技术的了解。

专家笔谈

TRPV4基因相关疾病的遗传学诊断与管理

胡旭昀, 郝婵娟

2023, 41(2):  86-91.  doi:10.12372/jcp.2023.22e1621

摘要 ( 441 )   HTML ( 246 )   PDF (1172KB) ( 442 )  

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TRPV4基因相关疾病是一类具有相同致病基因但表型高度异质的疾病。根据其症状可分为两组不同的疾病：神经肌肉病和骨骼发育不良。在分子病因明确之前，TRPV4基因相关疾病常被临床归类为多个相互独立的疾病。因此，基因检测对TRPV4基因相关疾病的诊断和管理具有重要意义。文章介绍了TRPV4基因特点、相关疾病的种类和特征、遗传学检测、基因型-表型关联性以及诊断后的管理，为TRPV4基因相关疾病的诊断和治疗提供思路。

高苯丙氨酸血症遗传分型与诊治

梁黎黎

2023, 41(2):  92-97.  doi:10.12372/jcp.2023.22e1525

摘要 ( 483 )   HTML ( 13 )   PDF (1346KB) ( 703 )  

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高苯丙氨酸血症是一组常染色体隐性遗传氨基酸代谢病，由苯丙氨酸羟化酶及其辅酶四氢生物蝶呤缺陷引起，如不及时治疗将出现严重的神经系统损害，治疗以低苯丙氨酸饮食疗法和补充神经递质药物为主。我国于1982年开始进行高苯丙氨酸血症的新生儿筛查，越来越多的患者在新生儿疾病筛查过程中确诊。高苯丙氨酸血症的诊断已经从临床症状的诊断向新生儿期无症状的生化和基因诊断转变。如何对高苯丙氨酸血症患者进行早期识别和诊治，已然成为临床医师面临的新挑战。文章主要对高苯丙氨酸血症的遗传背景、诊断、鉴别诊断与治疗进行阐述，以提高临床医师对此疾病的认识。

内分泌遗传代谢疾病专栏

新生儿高苯丙氨酸血症筛查及PAH基因变异和缺失分析

马翠霞, 封露露, 马倩倩, 李扬, 封纪珍

2023, 41(2):  98-102.  doi:10.12372/jcp.2023.21e1659

摘要 ( 668 )   HTML ( 8 )   PDF (3204KB) ( 238 )  

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目的 了解石家庄市新生儿高苯丙氨酸血症（HPA）的发病率、临床分型以及相关基因的变异特征。方法 选择2017年3月至2021年5月在石家庄市新生儿疾病筛查中心进行HPA筛查的487 380名新生儿，经免疫荧光法检测其足跟血苯丙氨酸浓度，采用基因测序技术对可疑阳性患儿苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因进行检测，患儿父母采用Sanger法进行目标基因变异验证，进一步将基因测序结果与正常人比对，找出片段缺失区域并进行分析。结果 487 380名新生儿中筛查出阳性儿191例，确诊HPA 104例，均为PAH缺乏症，发病率为1/4686。104例患儿中共检测出62种基因变异，包括错义变异37种、剪接变异10种、无义变异7种、同义变异2种、整码变异1种以及杂合缺失5种。PAH基因常见的变异位点有c.158G>A（18.7%）、c.728G>A（10.5%）、c.611A>G（6.7%）、c.331C>T（4.8%）和c.721C>T（4.8%），并发现未报道基因片段缺失（外显子6杂合缺失）及基因变异（c.630T>G、c.61-1G>A、c.912+5G>T和c.1055+241C>A）。结论 石家庄市HPA发病率较高，为1/4686;发现了62种PAH基因变异，包括5种片段缺失;此外发现5种未报道的基因变异，丰富了基因数据库。

青岛地区6-丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症患儿基因变异特点及随访分析

钟瑶瑶, 张立琴, 杜玮, 陆薇冰, 刘婷廷

2023, 41(2):  103-107.  doi:10.12372/jcp.2023.22e1473

摘要 ( 456 )   HTML ( 13 )   PDF (1240KB) ( 519 )  

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目的 探讨青岛地区6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症（PTPSD）筛查情况、临床表现、基因变异情况及长期随访结果。方法 对1996年11月至2021年12月经新生儿筛查确诊的251例高苯丙氨酸血症（HPA）患儿进行尿蝶呤谱检测、红细胞二氢蝶呤还原酶活性检测、四氢生物蝶呤（BH4）负荷试验及基因检测以确诊PTPSD，进一步分析青岛市PTPSD的发生率、基因变异特点及长期随访结果。结果 251例HPA患儿中，26例诊断为四氢生物蝶呤缺乏症（2对单卵双胞胎、1对为非同胎生姐妹），均为PTPSD，发病率为12.7/100万（双胎按1例计算）。19例患儿（来自17个家庭）进行基因检测，PTPS的34个等位基因中共检测出10种变异，变异频率较高的为c.259C>T（29.4%，10/34），其余依次为c.286G>A（14.7%，5/34）、c.272A>G（14.7%，5/34）、c.84-291A>G（8.8%，3/34）、c.166G>A(8.8%，3/34)、c.276T>A (8.8%，3/34)，变异位点主要集中在5号外显子67.6%（23/34）。其中c.200C>T、c.259C>T、c.286G>A可能导致严重型PTPSD。结论 1996－2021年青岛地区PTPSD发生率为12.7/100万，PTPS基因的热点突变为c.259C>T、c.286G>A、c.272A>G。建立完善的新生儿疾病筛查-诊断-治疗-长期随访-救助的一体化管理体系是作好出生缺陷第三级预防，降低残疾儿发生的有力措施。

亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症致脑积水患儿2例临床及MTHFR基因变异分析

董慧, 陈哲晖, 马雪, 张尧, 宋金青, 金颖, 李梦秋, 张宏武, 姚红新, 杨艳玲

2023, 41(2):  108-112.  doi:10.12372/jcp.2023.22e1574

摘要 ( 347 )   HTML ( 3 )   PDF (1555KB) ( 270 )  

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目的 探讨以婴儿期脑积水为突出表现的亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症患儿的临床特点、治疗及预后。方法 2例患儿因脑积水于北京大学第一医院儿科就诊，经血清总同型半胱氨酸、血液氨基酸及酰基肉碱谱、尿有机酸和基因分析确诊，对患儿的临床特点、代谢异常、MTHFR基因变异、诊断、治疗及预后等进行回顾性研究。结果 2例患儿为男童，分别于2月龄及4月龄起病，以脑积水及癫痫发作为主要表现，血清总同型半胱氨酸显著增高，血甲硫氨酸降低或处于正常低值，尿有机酸正常，头颅影像检查发现严重脑积水。两患儿服用甜菜碱、亚叶酸钙、钴胺素等治疗后血清总同型半胱氨酸下降，侧脑室腹腔分流手术后颅压改善，但智力运动发育明显迟缓，仍有癫痫发作。两患儿MTHFR基因均存在复合杂合变异，确诊为亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症所致同型半胱氨酸血症2型。4种变异中1种为已知致病变异，3种为未报道的新变异。结论 亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症患儿可于婴儿早期发生脑积水及癫痫等严重神经系统疾病，血清总同型半胱氨酸及基因检测是早期诊断的关键。

SON基因异常致ZTTK综合征3例临床及遗传学分析

赵培伟, 毕博, 张蕾, 黄玉凤, 谭黎, 何学莲, 朱红敏

2023, 41(2):  113-116.  doi:10.12372/jcp.2023.22e0180

摘要 ( 1156 )   HTML ( 37 )   PDF (1900KB) ( 392 )  

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目的 探讨SON基因变异所致的ZTTK综合征（Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrome）患儿的临床表现及基因变异特点。方法 回顾性分析3例ZTTK综合征的临床资料。应用全外显子测序技术（WES）对患者进行基因变异分析，Sanger测序技术对变异位点进行验证。结果 3例患儿，年龄10个月~3岁8个月，临床表型为面容异常、发育落后、智力低下、小头畸形、肌张力异常;手关节异常或足外翻，肾盂肾炎、隐睾以及颅缝早闭等症状。其中两例患儿头颅MRI可见脑沟增宽、脑发育不良等异常。WES检测发现3例患儿SON基因均存在变异，分别为c.3020G>A（p.R1007H）、c.1195delG （p.V399fsTer1）以及c.5753_5756delTTAG （p.V1918EfsTer87），其父母均未见异常。结论 3例SON基因异常所致的ZTTK综合征，扩展了该基因的突变谱。SON基因变异导致的ZTTK综合征临床表现为多系统受累;WES可帮助临床明确诊断。

综合报道

儿童抗结核药物耐药比例法、微孔板法、全基因组测序检测对比研究

张颖, 任巧丽, 赵瑞秋, 许红梅, 龙晓茹

2023, 41(2):  117-124.  doi:10.12372/jcp.2023.22e0083

摘要 ( 256 )   HTML ( 4 )   PDF (1652KB) ( 381 )  

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目的 探索微孔板法药物敏感性试验（DST）和全基因组测序（WGS）检测4种常用抗结核药物耐药性在儿科临床应用价值。方法 复苏培养阳性的结核分枝杆菌（MTB）保存菌株61株，分别行比例法、微孔板法和WGS检测异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素的耐药性。使用一致性检验检测微孔板法和WGS与比例法的一致性。结果 61株MTB菌株经比例法检测出48株（78.7%）全敏感菌株，13株（21.3%）对至少1种药物耐药，对4种药物共同耐药的3株（4.9%）。以比例法DST为金标准，微孔板法检测异烟肼耐药的敏感度、特异度和Kappa值分别为100.0%、92.0%和0.81，利福平分别为85.7%、98.2%和0.84，乙胺丁醇分别为0.0%、100.0%和0.00，链霉素分别为80.0%、98.0%和0.81;WGS检测异烟肼耐药的敏感度、特异度和Kappa值分别为90.9%、94.0%和0.79，利福平分别为100%、98.2%和0.92，乙胺丁醇分别为60.0%、94.6%和0.50，链霉素分别为80.0%、98.0%和0.81。结论 微孔板法和WGS对异烟肼、利福平和链霉素耐药检测均有较高的敏感度与特异度，与比例法结果高度一致，均可应用于临床。而对乙胺丁醇耐药性检测的一致性较差，建议使用比例法结合WGS结果来综合评判MTB乙胺丁醇的耐药性。

儿童肥厚型心肌病中Noonan综合征基因型与临床表型

朱晓丽, 杨倩利, 王博, 拓胜军, 赵雪丽, 李静, 成胜全, 刘丽文

2023, 41(2):  125-129.  doi:10.12372/jcp.2023.21e1258

摘要 ( 292 )   HTML ( 8 )   PDF (1304KB) ( 388 )  

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目的 总结儿童肥厚型心肌病（HCM）中Noonan综合征的基因变异与临床特征。方法 对123例儿童肥厚型心肌病先证者进行96个遗传性心肌病相关基因的二代测序及生物信息学分析，确定变异位点;筛选出11例Noonan综合征患儿，收集其临床资料及超声心动图结果。结果 11例患儿均因心肌肥厚就诊，男5例、女6例，肥厚型心肌病诊断中位年龄2岁7个月（5个月~10岁），Noonan综合征诊断中位年龄6岁9个月（7个月~16岁）。11例患儿中10例为3号染色体RAF1基因型，1例为12号染色体PTPN11基因型;7例为新发变异，其中1例RAF1基因患儿检测出同时携带与肥厚型心肌病相关的变异基因MYBPC3。11例患儿中9例具有典型Noonan综合征面部特征。11例患儿均为肥厚型心肌病，9例为梗阻性肥厚型心肌病，合并右室流出道梗阻2例，合并先天性心脏病7例。结论 以肥厚型心肌病为表型的儿童Noonan综合征多为RFA1基因型，易发生左心室流出道梗阻且多合并先天性心脏病。

消化系统疾病患儿围手术期营养状况分析

盛金叶, 茅晓蒙, 牛杨, 邹晶, 陆丽娜, 王莹, 汤庆娅, 冯一, 蔡威

2023, 41(2):  130-133.  doi:10.12372/jcp.2023.22e0552

摘要 ( 293 )   HTML ( 4 )   PDF (1226KB) ( 180 )  

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目的 了解消化系统疾病围手术期住院患儿营养不良发生率以及营养支持应用情况。方法 选择2018年4月至2020年12月因消化系统疾病行相关手术、术前存在营养不良风险的住院患儿为研究对象。根据儿童主观整体营养评估工具（SGNA）结果，将患儿分为营养良好组、中度和重度营养不良组，比较不同营养状况患儿围手术期营养支持情况。结果 纳入患儿310例，男191例、女119例，中位年龄20.7（6.1~80.6）月。310例患儿中，营养不良124例（40.0%），中度营养不良99例、重度营养不良25例。营养良好组和营养不良组之间年龄与疾病分布差异有统计学意义（P<0.05），营养不良组校正1个月~3岁比例较高，短肠综合征和食管裂孔疝比例较高。在124例营养不良患儿中95例（76.6%）获得营养支持。中度营养不良组中73例获得营养支持，重度营养不良组中22例获得营养支持，两组之间营养支持方式分布差异有统计学意义（P<0.05）。与营养良好组患儿相比，术前营养不良组患儿的住院天数延长，住院总费用增加，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 消化系统疾病围手术期患儿营养不良检出率较高，尤其是<3岁患儿。存在营养不良的患儿中营养支持率较高，但仍存在未予支持的情况。

胆道闭锁儿童肝移植术后90天再入院危险因素分析

万双双, 徐仁应, 钱永兵, 洪莉, 冯一

2023, 41(2):  134-139.  doi:10.12372/jcp.2023.22e0452

摘要 ( 263 )   HTML ( 5 )   PDF (1267KB) ( 231 )  

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目的 调查胆道闭锁儿童在肝移植术后90天再入院率及危险因素。方法 回顾性分析上海交通大学医学院附属新华医院、仁济医院和上海儿童医学中心确诊为胆道闭锁，2019年1月1日至2019年12月31日首次接受肝移植手术治疗患儿的临床资料。比较再入院组和未再入院组间临床特征，分析再入院的危险因素。结果 共纳入264例患儿，男124例、女140例，中位年龄6.9（5.6~9.4）月。儿童肝移植术后90天再入院率为22.0%（58/264）。与未再入院组相比，再入院组患儿PELD评分、血清总胆汁酸水平、INR较高，住院时间较长，血小板计数、腰肌面积较低，差异均有统计学意义（P<0.05）。二元logistic回归分析示血小板减少症(OR=2.347,95%CI：1.154~4.776)、血清总胆汁酸水平(OR=1.058,95%CI：1.011~1.106)、腰肌面积(OR=0.615,95%CI：0.301~0.989)、住院时间(OR=1.069, 95%CI：1.031~1.109)是肝移植术后再入院的影响因素（P均<0.05）。结论 血小板减少症、血清总胆汁酸水平升高、腰肌面积减少和住院时间长的儿童，肝移植术后90天再入院的风险更高，建议早期筛查。

脐血干细胞移植成功治疗早发IPEX综合征1例报告并文献复习

许普, 钱晓文, 翟晓文, 王来栓

2023, 41(2):  140-145.  doi:10.12372/jcp.2023.22e0712

摘要 ( 370 )   HTML ( 16 )   PDF (1211KB) ( 471 )  

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X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征(IPEX ) 是一种由FOXP3基因变异引起的原发性免疫缺陷病，典型表现包括严重肠病、1型糖尿病和湿疹三联征。患儿，男，以糖尿病、顽固性腹泻、湿疹、反复感染起病，经遗传学检测确诊为FOXP3基因变异引起的IPEX综合征，最终经脐血干细胞移植治疗，患儿自身免疫症状得到改善。对早发糖尿病、顽固性腹泻及湿疹婴幼儿，应考虑IPEX综合征可能并进行遗传学检测，早期造血干细胞移植可阻止大多数患儿的疾病进展和并发症的发生，提高患儿生存率。

天津市新生儿听力及耳聋基因联合筛查结果分析

刘宏彦, 刘慧坤, 冷俊宏

2023, 41(2):  146-149.  doi:10.12372/jcp.2023.22e0703

摘要 ( 421 )   HTML ( 2 )   PDF (1212KB) ( 596 )  

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目的 分析天津市新生儿听力及耳聋基因联合筛查情况。方法 选择2018年1月1日—12月31日在天津市全部助产机构出生的新生儿作为研究对象，在知情告知自愿筛查的前提下进行新生儿听力及耳聋基因联合筛查。结果 102 570例新生儿中210例（0.2%）有不同程度听力障碍，其中双耳聋114例，单耳聋96例。72 866例进行耳聋基因筛查，检出耳聋基因变异3 924例（5.4%），其中单基因纯合变异（均质变异）146例，单基因复合杂合变异14例，多基因复合杂合变异68例，单基因杂合变异（异质变异）3 696例。GJB2、SLC26A4、GJB3及线粒体12SrRNA基因的变异检出率分别为4.8%、4.5%、0.4%和0.2%。进行听力学诊断的423例患儿中，听力障碍组耳聋基因变异率高于正常组;210例听力障碍患儿中，双耳聋组的耳聋基因变异率高于单耳聋组;114例双耳聋患儿中，重度极重度聋组的耳聋基因变异率高于轻中度聋组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论 常见耳聋基因筛查，为本地区医疗保健咨询提供参考，降低听力障碍发生率。

文献综述

生物标志物用于胎儿生长受限早期诊断研究进展

王诗明, 王依闻, 张拥军

2023, 41(2):  150-155.  doi:10.12372/jcp.2023.22e1429

摘要 ( 336 )   HTML ( 11 )   PDF (1163KB) ( 692 )  

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胎儿生长受限（FGR）是一种常见的妊娠并发症，也是围生儿发病和死亡的重要原因。FGR的不良影响持续整个生命周期，可能增加神经发育迟缓、成年期慢性代谢性疾病和死亡的风险。目前，临床上FGR胎儿的产前诊断方法检出率较低。改善检测和有效监测至关重要。生物标志物检测作为一种相对无创的检测方法在早期诊断FGR方面具有较大潜力，越来越多的生物标志物被发现具有早期预测FGR的价值。文章总结了母体外周血分子生物标志物（蛋白质、代谢物或核糖核酸）在早期诊断FGR方面的研究进展，阐述其参与FGR发生的可能机制，以期为临床识别FGR及临床决策提供参考依据。

继续医学教育

范可尼贫血基因治疗研究进展

习必鑫, 胡群, 刘爱国

2023, 41(2):  156-160.  doi:10.12372/jcp.2023.21e1465

摘要 ( 495 )   HTML ( 12 )   PDF (1204KB) ( 791 )  

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范可尼贫血是一种罕见的单基因缺陷疾病，以进行性骨髓造血功能衰竭为主要特征。异基因造血干细胞移植是范可尼贫血最主要的治疗方式，但是移植相关并发症的发病率和致死率较高，严重影响患儿的生活质量。近30年来，随着医学的进步与发展，基因治疗有望成为治愈儿童范可尼贫血的新型低毒性治疗方式。文章旨在综述儿童范可尼贫血基因治疗的研究进展。